Un antibiótico desarrollado en la década de 1950 y en gran medida suplantado por medicamentos más recientes, se dirige eficazmente a las células cancerosas con un defecto genético común y las mata, según muestra una investigación de laboratorio realizada por científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber. Los resultados han impulsado a los investigadores a abrir un ensayo clínico del fármaco, la novobiocina, para los pacientes cuyos tumores presentan esta anomalía.
En un estudio, publicado en la revista ‘Nature Cancer‘, los investigadores descubrieron que, en líneas celulares de laboratorio y modelos tumorales, la novobiocina mataba selectivamente las células tumorales con genes BRCA1 o BRCA2 anormales, que ayudan a reparar el ADN dañado.
El fármaco fue eficaz incluso en tumores resistentes a los agentes conocidos como inhibidores de la PARP, que se han convertido en la terapia principal para los cánceres con fallos en la reparación del ADN.
«Los inhibidores de PARP representan un importante avance en el tratamiento de los cánceres con defectos en BRCA1, BRCA2 u otros genes implicados en la reparación del ADN. Al permitir que las células tumorales acumulen daños genéticos adicionales, esencialmente incapacitan a las células y las hacen morir», afirma el doctor Alan D’Andrea, director del Centro Susan F. Smith para Cánceres Femeninos y del Centro de Daño y Reparación del ADN de Dana-Farber y coautor del estudio junto con el doctor Raphael Ceccaldi, del Instituto Curie de París.
«Son eficaces para muchos pacientes, pero el cáncer acaba haciéndose resistente y empieza a crecer de nuevo. Se necesitan urgentemente fármacos capaces de superar esa resistencia». añade D’Andrea.
Mutaciones
Las mutaciones del BRCA -heredadas o adquiridas- se encuentran en un porcentaje considerable de cánceres de mama, ovario, próstata y páncreas. El descubrimiento de la eficacia de la novobiocina en los tumores resistentes a los inhibidores de PARP surgió cuando dos líneas de investigación convergieron en una enzima clave en las células tumorales.
En un estudio publicado en 2015, D’Andrea y sus colegas descubrieron que los tumores con genes BRCA1 y -2 que funcionan mal son excesivamente dependientes para su crecimiento y supervivencia de una enzima conocida como POLQ. Para el nuevo estudio, examinaron miles de moléculas —algunas nuevas, otras utilizadas en medicamentos aprobados– en tumores con deficiencia de BRCA para ver si alguna tenía un efecto sobre el crecimiento del tumor. Las pruebas se realizaron en líneas celulares de laboratorio, en organoides –cultivos tridimensionales de tejido tumoral– y en modelos animales.
Novobiocina
De entre la multitud de moléculas y fármacos probados, uno destacó por su capacidad para eliminar las células tumorales y dejar indemnes las células normales: la novobiocina. La proteína a la que se dirige la novobiocina dentro de las células era eminentemente familiar para los investigadores: POLQ, en concreto, una parte conocida como dominio ATPasa.
Cuando los investigadores buscaron en la literatura médica sobre la novobiocina, se encontraron con una sorpresa, relata D’Andrea. Aunque se desarrolló y utilizó como antibiótico, se había probado a principios de los años 90 en un ensayo clínico para pacientes con cánceres difíciles de tratar. Aunque la mayoría de los pacientes no se beneficiaron del fármaco, en un pequeño número el cáncer remitió o se estabilizó.
«En aquel momento, nadie sabía cuál era el objetivo del fármaco –señala D’Andrea–. Ahora lo sabemos y, por tanto, tenemos una indicación de qué pacientes pueden beneficiarse de él».
Sobre la base de los resultados del estudio, los investigadores del Dana-Farber pondrán en marcha un ensayo clínico de novobiocina para pacientes con cánceres deficientes en BRCA que hayan adquirido resistencia a los inhibidores de PARP. Al tratarse de un fármaco oral seguro y aprobado para el tratamiento de otra enfermedad, la novobiocina ofrece varias ventajas como agente de estudio, comenta D’Andrea.
«Estamos deseando probar la novobiocina, sola y en combinación con otros agentes, en pacientes cuyos tumores presentan características moleculares que indican una probable respuesta al fármaco», afirma D’Andrea.
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