Un análisis de un conjunto de datos exhaustivo sobre células esenciales para el sistema inmunológico de los mamíferos muestra que nuestra capacidad para combatir enfermedades puede depender más de los ciclos circadianos diarios de lo que se suponía anteriormente.
Las disfunciones en los ritmos circadianos, el proceso que mantiene nuestro cuerpo en sintonía con los ciclos día / noche, se asocian cada vez más con la diabetes, el cáncer, el Alzheimer y muchas otras enfermedades.
Una investigación publicada en ‘Genome Research‘ muestra que la actividad de los macrófagos, células dentro de nosotros que buscan y destruyen intrusos como las bacterias, puede programar cambios diarios en sus respuestas a los patógenos y el estrés a través del control circadiano del metabolismo.
En este estudio, Jennifer Hurley, profesora adjunta de Desarrollo de Carrera de Ciencias Biológicas en el Instituto Politécnico Rensselaer y autora principal de este estudio, y su equipo investigaron cómo cambian los niveles de ARN y proteínas en los macrófagos durante dos días.
«Hemos demostrado que hay una cantidad increíble de sincronización circadiana del comportamiento de los macrófagos, pero el reloj está cronometrando los macrófagos de formas inesperadas», explica.
- El sistema circadiano está compuesto por un conjunto de proteínas del reloj central que anticipan el ciclo día / noche al provocar oscilaciones diarias en los niveles de enzimas y hormonas y, en última instancia, afectar parámetros fisiológicos como la temperatura corporal y la respuesta inmunitaria.
- Esta sincronización circadiana del sistema inmunológico tiene implicaciones para la salud humana, el tratamiento de enfermedades y la eficacia de las vacunas.
Proteínas
Este reloj molecular marca el tiempo a través de un ciclo autorregulador de producción y descomposición de proteínas. Las proteínas del elemento «positivo» del reloj desencadenan la producción de las proteínas del elemento «negativo», que a su vez bloquean la producción de las proteínas del elemento positivo hasta que las proteínas del elemento negativo se descomponen, creando así un ciclo de retroalimentación negativa que se produce una vez cada 24 horas.
- Las proteínas de elementos positivos también regulan las fluctuaciones en un número sustancial de productos génicos, conocidos como ARN mensajero o ARNm.
- Las instrucciones genéticas se transcriben del ADN al ARNm, que luego se utilizan como receta para ensamblar proteínas, los componentes básicos funcionales de la célula.
Rastreo
Durante mucho tiempo se ha asumido que los niveles de cada paso subsiguiente podrían predecirse a partir del anterior. Si ese fuera el caso, el ARNm oscilante se correspondería con los niveles oscilantes de proteínas celulares y, por lo tanto, si uno pudiera rastrear el ARNm, sabrían qué proteínas controla el reloj circadiano en la célula.
Sin embargo, esta investigación mostró que este paradigma puede no ser siempre cierto. El análisis del conjunto de datos de macrófagos reveló que había un desajuste sustancial entre las proteínas y los ARNm que están controlados por el reloj circadiano.
Estos datos coincidieron con la investigación publicada en ‘Cell Systems’ en 2018 por el laboratorio de Hurley, que muestra que aproximadamente el 40% de las proteínas oscilantes en el hongo y el sistema del modelo circadiano, Neurospora crassa, no tenían ARNm oscilante correspondiente.
«Pero la escala de la diferencia en los macrófagos realmente nos sorprendió –apunta Hurley–. El ochenta por ciento de las proteínas que oscilan no tienen ARNm oscilante asociado en los macrófagos. Eso significa que realmente nos estábamos perdiendo cómo el reloj cronometraba la inmunidad».
Regulador del metabolismo
El equipo de Hurley, en colaboración con el laboratorio de Annie Curtis en el Royal College of Surgeons en Irlanda (RCSI), pudo predecir y luego demostrar que el reloj regulaba el metabolismo para cronometrar funciones inmunes clave en los macrófagos.
Para ello, los investigadores de RCSI rastrearon las mitocondrias generadoras de energía de los macrófagos, mostrando el ritmo con el que los orgánulos se separan para generar energía y volver a unirse en una etapa de reposo.
Luego, el laboratorio de Hurley pudo demostrar que la sincronización de los procesos inmunitarios clave estaba controlada por los cambios en la producción de energía que resultaban de la división y fusión de las mitocondrias.
«Nuestros datos apuntan a la necesidad de seguir los ritmos en un nivel completamente nuevo –resalta Curtis, profesor principal de RCSI–. También significa que nuestros cuerpos están cronometrados por nuestros relojes circadianos más de lo que pensamos».