Un equipo internacional de investigadores ha realizado un descubrimiento decisivo que podría allanar el camino para el desarrollo de nuevos analgésicos no opiáceos para tratar el dolor neuropático de forma segura y eficaz, según publican en la revista ‘Nature’.
El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico que puede producirse si el sistema nervioso está dañado o no funciona correctamente, y puede estar causado por una lesión, una infección vírica o un tratamiento contra el cáncer, o ser un síntoma o una complicación de enfermedades como la esclerosis múltiple y la diabetes.
El nuevo estudio, dirigido por investigadores farmacéuticos de renombre mundial del Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Monash (MIPS) y del Instituto de Descubrimiento de la Biomedicina de Monash (BDI), en Australia, y en el que han participado científicos de Suecia y Japón, ha demostrado un nuevo modo de dirigirse a la proteína del receptor A1 de la adenosina, reconocida desde hace tiempo como una prometedora diana terapéutica para los analgésicos no opiáceos destinados a tratar el dolor neuropático, pero cuyo desarrollo había fracasado por falta de suficiente selectividad en el objetivo, así como por efectos adversos indeseables.
En el estudio, los investigadores utilizaron la electrofisiología y modelos preclínicos de dolor para demostrar que una clase particular de molécula, denominada «modulador alostérico positivo» (PAM), puede proporcionar una orientación mucho más selectiva del receptor A1 al unirse a una región diferente de la proteína que los activadores tradicionales investigados anteriormente.
Otro de los avances del estudio fue la aplicación de la criomicroscopía electrónica (crioEM) para resolver la estructura de alta resolución del receptor A1 unido a su activador natural, la adenosina, y a un PAM analgésico, proporcionando así la primera instantánea a nivel atómico de dónde se unen estos fármacos.
Carga sanitaria
El dolor crónico sigue siendo una carga sanitaria generalizada en todo el mundo, y la falta de opciones terapéuticas actuales conduce a una dependencia excesiva de los analgésicos opiáceos, que proporcionan un alivio limitado a los pacientes con dolor crónico (especialmente neuropático), al tiempo que presentan graves efectos adversos, como la depresión respiratoria y la adicción.
El nuevo descubrimiento ofrece a los investigadores la oportunidad de desarrollar fármacos no opiáceos que carezcan de esos efectos secundarios.
El profesor Arthur Christopoulos, coautor del estudio y decano de la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas (donde se encuentra el MIPS), recuerda que «el mundo está sumido en una crisis global de opioides y se necesitan urgentemente medicamentos no opiáceos que sean seguros y eficaces».
Por su parte, la profesora asociada Wendy Imlach, que dirige el laboratorio de Mecanismos del Dolor en el BDI y es coautora del trabajo, resalta que «este estudio ha ayudado a comprender mejor los mecanismos en los que se basa la acción de los fármacos alostéricos. Una de las cosas más interesantes que hemos descubierto es que los PAM no sólo son capaces de reducir el dolor neuropático con unos efectos mínimos no deseados, sino que además aumentan su nivel de eficacia a medida que las señales de dolor en la médula espinal se hacen más fuertes, lo que pone de manifiesto el potencial de los medicamentos alostéricos que son especialmente sensibles al contexto de la enfermedad».
Finalmente, el profesor Christopoulos añade que «este estudio multidisciplinar proporciona ahora una valiosa plataforma de lanzamiento para la siguiente fase de nuestro proceso de descubrimiento de fármacos, que aprovechará los conocimientos basados en la estructura para el diseño de nuevos fármacos alostéricos no opiáceos para tratar con éxito el dolor crónico».